克腦文蓋爾縮合反應

Knoevenagel 縮合反應（爾文格反應；克諾維那麼縮合反應；柯諾瓦諾格反應；克爾文蓋爾縮合反應）， 閣稱Knoevenagel 反應

有活潑亞甲基的化合物佮御酮抑是佇弱鹼催化下，發生失水縮合生成 α , β-袂飽參與基化合物佮其類似物。

Z 基是吸電子基團，一般為 CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO 二等基團。兩个 Z 基會當相仝，嘛會用得無仝。NO 二的吸電子能力足強的，有一个就足以產生活潑氫。

定用的催化劑有孵著、鋪排、學著佮其他一級胺、二級胺等等。捷用的活潑亞甲基化合物有丙二酸二乙址、米氏酸、乙乙酸乙址、硝基甲烷和丙二酸等，但是事實上任何有法度予鹼除去氫原子的 C-H 鍵化合物攏會當發生此反應。

Knoevenagel 反應是著 Perkin 反應的改進，活潑亞甲基化合物的存在，予弱鹼作用下，就會當產生有夠濃度的碳負離子進行親核加成。弱鹼的使用避免目睭抹酮的自身縮合，所以除芳香外口，酮佮脂肪肪均會當進行反應，擴大了適用的範圍。

Knoevenagel 反應是製備 α , β-無飽和化合物的常用方法之一。

歷史

這个反應上早是由德國化學家亞瑟 ・ 漢斯發現的，一八八五年，伊用乙乙酸乙址、苯甲謁和氨反應，煞發現變成對稱的縮合產物二 , 六-二甲基-四-苯基-一 , 四-二氫孵-三 , 五-二甲酸二乙址，嘛生做少少仔的二 , 四-二乙蕾基-三-苯基戊二酸二乙址，這有關 Knoevenagel 反應的上早記錄。

一八九四年，德國化學家 Emil Knoevenagel 對濟个方面對這項反應作了進一步研究，伊發現任何一級佮二級胺攏會使促進反應進行；反應會當分步來進行；而且丙二酸址會當代替乙乙酸乙址作為活性的亞甲基化合物。

兩年了後，Knoevenagel 閣開始矣對這个反應的研究，伊發現講，踮佇咧室溫抑是零  °C 時，苯甲甲苯佮過量乙乙酸乙址咧催化量的增加作用下，會生做雙加成物二 , 四-二乙蕾基-三-苯基戊二酸二乙址。伊的一个助手重複去這个實驗，佇冷卻一步頂消耗閣較少的時間，結果發現會著的產物佮進前的產物無仝，這擺的產物是縮合產物伴乙乙乙酸乙址和上述雙加成物的混合物。進一步的研究閣發現講，若是使用等摩爾的苯甲苯佮乙乙酸乙址，將反應溫度控制佇咧零  °C，那麼兩者之間的反應便可以定量生成縮合產物吹叉乙乙酸乙址，毋過基本上無產生加成物。這便是現此時所看著的 Knoevenagel 反應的外初，縮合產物抹叉（或者是烷叉）乙乙酸乙址嘛予人叫做 Knoevenagel 產物。但實際上，Claisen 早期佇咧十外冬前就已經通過其他的方法得著伊的化合物矣，猶毋過 Knoevenagel 所用的方法佮條件閣較溫佮一寡爾。

此後的研究表明，若用原始反應條件處理徛叉乙乙酸乙址，閣會當得著雙加成物，對猶閣證實著一百九十二分乙酸乙址是雙加成物生成過程中間的中間產物。

反應機理

Knoevenagel 是由鹼催化的縮合反應，類似似曲痀反應。根據所用鹼種類的無仝，會當有兩種會當機理。一種是認為刣刣先佮胺縮合為亞胺，閣再佮碳負離子加成。

這个機理佮 Knoevenagel 上頭仔提出的機理（下圖）有的類似。佇咧 Knoevenagel 發現講這个反應進前，就已知影苯甲會當佮兩分子的鋪排合，生做標叉二四淋縮氨肪。而且曉四配二四淋縮氨和乙乙酸乙址佇咧乙醇中作用的時陣，會當懸產率得著落圖內底的最終產物雙加成物。所以 Knoevenagel 認為講，反應的機理應是胺和孵先縮合做縮氨，受乙乙酸乙址進攻，產生 β-氨基二氨基化合粅中間產物，然後消除保存得著 α , β-袂飽和淋基化合物，並尾仔佮另外一分子乙乙酸乙址進行 Michael 加成，著上尾的雙加成產物。

另外一種機理（Hann–Lapworth 機理）則認為，首先是丙二酸二乙址佮趨佇鹼作用下頦加成做 β-學基二鱔基化合物當中間產物，閣來消除水得著縮合產物。

欲講兩款機理中間產物 β-氨基二氨基化合物佮 β-學基二石基化合物攏已經對無仝款的反應中分離出來。一般認為講，當做反應用鹼為三級胺的時，Hann–Lapworth 機理占主導地位；顛倒當反應用鹼為一級抑是二級胺時，兩種機理攏有可能發生。

改進法

Doebner 改進法，閣稱 Verley–Doebner 改進法用丙二酸抑是丙二酸址作原料時，反應產生的烷叉丙二酸（址），（經水解）會當抹出來作用下繼續脫去一个阻基，生做孤人酸。比如講，丙烯佮丙二酸佇牌牌的反應，會當脫脫產物反式-二 , 四-戊二烯酸。

應用

一、二-甲氧基苯甲甲苯佮二乙基硫代巴比妥酸佇咧乙醇中發生 Knoevenagel 反應，以丘作鹼，會當看著電荷轉移絡合物 ( 三 )。

二、抗 ma-lá-lí-á 咱藥物本閩醇（lumefantrine）製取內底的上尾仔一步。反應上早產物是 E / Z 異構體的五十 : 五十混合物，但終其尾會轉化做熱力學上更穩定的 _ Z _ 型異構體。

三、微波促進的環己酮、丙二杜和三-氨基-一 , 二 , 四-三允之間發生的濟組分反應。

參見

• 化學反應列表
• 丙二酸址合成
• 鋪排和齊

外部連結

• 克腦文蓋爾縮合反應（Knoevenagel Condensation）