阿法替尼

阿法替尼（英語：Afatinib）， 是一種創新的抗癌標靶治療藥物，即新一代口服標靶藥，為全球首種不可倒反結合 ErbB 家族（包含四種無仝款的癌細胞表皮成長因為受體，如 EGFR、HER 二、ErbB 三及 ErbB 四）的抗癌標靶藥，進一步閣較有效地佮針對性地阻斷引發癌細胞生長的訊號，減少抑是延緩癌細胞的增生。阿法替尼已經佇美國、歐洲佮臺灣遮濟國家地區獲批用作為一線治療藥物，應用佇具若有表皮生長因為受體（英語：EGFR）突變癌細胞的非小細胞肺癌（英語：NSCLC）治療，是每日一改的口服標靶治療的藥物。

阿法替尼由德國藥廠猛林格殷格翰研發，經過真濟項大型的臨床驗証，予被 FDA 評為突破性治療。世界權威學術雜誌《自然》亦指出「阿法替尼」佇咧二空一三年成做全球正面的頭條新聞之一。阿法替尼佇二空一三年佇美國佮歐洲上市，商品名稱分別為「Gilotrif」佮「Giotrif」；中文商名佇咧台灣佮香港分別為「妥復克」佮「標必達」（英語：Giotrif）， 中國的正式批刻使用現正於審核中。

通過或壓上述 ErbB 家族的信號傳導，對防止腫瘤的生長佮擴散擔當關鍵性的角色。阿法替尼的作用敢有法度反倒轉和 ErbB 家族受體結合，斷下游的信息傳導，自按呢阻止癌細胞的生長，而且𤆬癌細胞凋亡 ( 程序性死亡 )。所以，相比其他的標靶藥物，阿法替尼佮 ErbB 家族受體不可倒反結合的特性會當提供閣較具提供閣較久、選擇性、共價佮完全地中斷通過癌細胞的信息傳導，從而紮來獨特的抗癌治療效益，閣較有潛力去壓制廣泛類別的腫瘤細胞增長，其療效亦閣較顯明。

作用機制

阿法替尼為不可倒反的 ErbB 家族阻斷劑，會當抑是壓信息傳導和阻隔佮癌細胞生長佮分裂相關的主要通道。因為通過 ErbB 家族信息傳導機制會當由濟濟仝二聚體佮異二聚體引發，所以同時或制多個 ErbB 家族成員 ( 如 EGFR , HER 二 , ErbB 三及 ErbB 四 )，會當較有效地斷下游的信息傳導。

佇癌細胞內底，ErbB 家族的運作定定失調。控制細胞生長機制的因為過度表現抑是運作異常，有機會引起各種實質固態腫瘤。受體過度表現會刺激細胞內部信息傳導超越正常換，引致袂受著控制的腫瘤細胞增長、搬徙佮轉移佮或者制其凋亡。引發以上細胞信息傳導各種的情形有以下各種無機制 ﹕ 受體變化 ( 比如講 ﹕ 肺癌腫瘤 EGFR 變異 )、受體過度的表現 ( 比如講 ﹕ 奶癌腫瘤 HER 二過度的表現 ) 抑是配體 ( ligand ) 過度的表現。

審批佮使用

基於佇咧臨床研究的取得突破性療效結果，阿法替尼早前被納入美國食品佮藥物管理局（FDA）優先審核的流程。FDA 優先審核流程將為遐的安全、有效、猶無滿意的替代治療選擇、而且比目前上市的產品閣較有顯示改善優勢的藥物提供快速審核的通道，以加緊提供突破性的藥仔予有需要的患者。

阿法替尼佇二空一三年七月十二得著美國食品佮藥物管理局（FDA）核准上市，做新型一線治療藥物，應用佇咧通過經過 FDA 批准的檢測方法檢出存在表皮成長因為受體（EGFR）外顯子十九缺失突變抑是外顯子二十一（L 八仔五十八 R）替代突變的轉移性非小小胞肺癌（NSCLC）患者。

歐盟的藥物管理機構（European Medicines Agency）亦於二空一三年七月二五號核准「阿法替尼」用佇醫治因為皮的成長因為受體（EGFR）突變的非小小胞肺癌（NSCLC）患者。

中華民國行政院衛生署食品藥物管理局（TFDA）亦早於二空一三年五月十七號搶先核准阿法替尼藥物上市。

主要研究發展

肺癌

LUX-Lung 臨床研究計畫，現正探討阿法替尼用佇中晚期非小細胞肺癌患者的療效。兩个關鍵性的第三期研究 ﹕ LUX-Lung 三 ( n=三百四十五 ) 和 LUX-Lung 六 ( n=三百六十四 ) 為到今上大、上有力佮上貫徹始終的臨床註冊研究計畫，針對因為 EGFR 突變來致使的暗期非小小胞肺癌。佇二空一三年，LUX-Lung 三研究結果佇咧臨床腫瘤學雜誌 ( Journal of Clinical Ontology ) 刊出，而且 LUX-Lung 六研究結果佇美國臨床腫瘤學會 ( ASCO ) 周年會議頂發表。

美國臨床腫瘤醫學會（ASCO）官方年會發表的數據證明，病人經過新點點試驗性化合物阿法替尼治療了後有長達一冬時間，其腫瘤才恢復生長，倒反遐的接受化學治療 ( 吉西伊濱 gemcitabine / 順鉑 cisplatin ) 的病人，無到六個月了後腫瘤便復發。經過獨立審查的腫瘤評估數據顯示，阿法替尼的無病症惡化存活期 ( PFS ) 是十一個月，來比化療的 PFS 干焦有五鋪六個月更為優勝。此外，接受阿法替尼治療的病人，接近一半 ( 百分之四十七喔 ) 佇咧療程一年後猶原生存而且病情無惡化，來接受化療的病人煞只有百分之二維持這个狀況。

做為 LUX-Lung 臨床研究計畫一部份，現時其實有八項研究同時咧進行，研究項目的設計攏以分析「亞法替尼」佇中晚期非小小胞肺癌各種環境的療效（包括出現 EGFR 突變的非小小胞肺癌的患者佮繼續患病的患者）為目標。

其他癌症

「 阿法替尼」除了會當做治療非小小胞肺癌的標靶藥以外，這馬當咧研究講使用「阿法替尼」治療其他的疾病-如頭頷頸部癌症。LUX-Head & Neck 一項第三期研究，評估的患有復發性佮 / 抑是轉移性頭頷頸鱗狀細胞癌 ( HNSCC ) 的病人，佇接受甲氨蝶又閣 ( 化療 ) 佮早前的治療失敗了後，服用「阿法替尼」的藥效佮安全性。此研究屬於 LUX-Head & Neck 臨床試驗計畫內底的一部份，探討使用「阿法替尼」治療無仝情況的頭頷頸部鱗狀細胞癌。

非小細胞肺癌研究資料總覽

療效佮安全性

LUX-Lung 三與 LUX-Lung 六是偌中心臨床試驗、隨機化佮開放標示的第三期研究，旨咧比較「阿法替尼」佮化療 ( 分別為著培美曲窒 pemetrexed / 順鉑 cisplatin 佮吉西伊濱 gemcitabine / 順鉑 cisplatin )，用做一線治療患患中晏期轉移性、因為 EGFR 突變的非小小胞肺癌的患者遮的關鍵性的第三期研究提出有力證據顯示阿法替尼相對傳統化療 ( 分別為著培美曲窒 / 順鉑佮吉西伊濱 / 順鉑 )，療效閣較卓越。此外，兩份研究報告一致證明「阿法替尼」的療效佮安全性，進一步增強逐家對研究成果的信心。

根據進一步的分析，LUX-Lung 三與 LUX-Lung 六大型獨立研究中顯示，佇治療上捷看 EGFR 反種 ( exon 十九 deletion / del 十九 ) 癌症病人的時陣，「 阿法替尼」是頭一个會當顯示改善整體存活期的藥物。研究發現，若佇療程開始就用「阿法替尼」非標準化療，病人平均會當多存活一冬。

綜合的 LUX-Lung 三與 LUX-Lung 六个主要研究結果

整體存活 Overall Survival ( OS : 病人存活時間 )

• 病人細胞內底若有捷看著的變種 ( del 十九 / L 八仔五十八 R ) , 咧結合 LUX-Lung 三和 LUX—Lung 六的代誌後研究分析證實，服用「阿法替尼」的病人比使用標準化療的整體存活期佇統計學上有顯示地改善 ( 平均二十七孵三 vs . 二十四孵四個月，p=空九空三七 )。
• 佇咧 LUX-Lung 三大型研究的預設群組內底 del 這十九變種的病人，服用「阿法替尼」比使用標準化療病人的整體存活期增加超過一年 ( 平均三十三拍三 vs 二十一孵一個月，p=空空一五 )，增加百分之五十七。
• 另外咧，佇咧 LUX-Lung 六大型研究的預設群組內底 del 這十九變種的病人，服用「阿法替尼」比使用標準化療病人的整體存活期亦增加超過一年 ( 平均三十一孵四 vs 十八堵四個月，p=空九空二二九，增加百分之七十。

無惡化存活期 ( PFS-患者存活而且腫瘤無閣重新生長的時間 )

兩个研究一致顯示「阿法替尼」延遲腫瘤生長的功效，證明其療效顯著佮研究資料會當靠。

客觀反應 ( 腫瘤萎縮 )

腫瘤萎縮有助改善疾病有關的症頭。

佮疾病有關係的症頭

兩个研究結果攏證明，較濟接受「阿法替尼」療程的患者，病徵如呼吸困難、呿呿嗽佮胸痛攏得著改善。此外，「 阿法替尼」療程有助延遲遮的症頭出來。

生活質素 ( 患者問卷統計 )

LUX-Lung 六佮 LUX-Lung 三的研究結果，一致證明接受「阿法替尼」療程的患者相比接受傳統化療的患者，享有閣較懸的生活質素 ( 比如講 ﹕ 工課佮日常起居活動 )。

耐受性

「 阿法替尼」的副作用大概仔頂懸就會當管理佮倒反的。直致目前為止，研究顯示藥物引致的不良反應大部份牽涉著胃腸 ( 落屎 ) 佮皮膚 ( 若過敏 )，這佮表皮生長因為受器酪胺酸激烈或制劑有關係。

小細胞肺癌研究資料總覽

療效佮安全性

• LUX-Lung 八是首一个較使用兩種無仝 EGFR 標靶藥治療肺部慢期小小胞癌症病人的研究。研究結果證實，暗期肺部小小胞癌症病人經使用一線含鉑的化療藥物失敗了後，服用「阿法替尼」比「厄洛替尼」閣較會當有閣較長閣較優越的無惡化存活期，減低癌症惡化風險達百分之汁八。

無惡化存活期 ( PFS-患者存活而且腫瘤無閣重新生長的時間，研究主要終點 )

• 二嬸四個月 vs . 一爿九個月 ( 有統計學意義，根據獨立評審做 p=空九空四三 )

客觀反應率 ( ORR-對療程取得局部抑是全部反應的病人百份比，研究改欲終點 )

• 百分之四配八 vs . 百分之三石零 ( 數字差別 )

疾病控制率 ( DCR-著療程取得全部，局部佮隱定病情反應的病人百份比，研究改欲終點 ) )

• 百分之四十五鋪七 vs . 百分之三十六交八 ( 統計性重要，根據獨立評審做 p=空九空二空 )

生活質數  ( 以病人問卷量度，研究改欲終點 )

• 就延遲肺癌病症惡化佮整體健康 / 生活質素兩方面，發現良好趨勢。接受「阿法替尼」的病人，減輕嗽 ( p=空九九空一 ) 佮整體健康 / 生活質素多。

整體存活期 ( OS : 病人存活比率，研究改欲終點 )

• 數據猶未成熟，會佇較後實驗階段評估佮欲來醫學會議發表。

副作用 ( AEs )

• 兩款的療程會出來的整體惡質 ( > grade 三 ) 佮嚴重副作用差距無大。百分之五十二接受「阿法替尼」的病人出現惡質 ( > grade 三 ) 副作用，百分之四十九石一接受「厄洛替尼」的病人亦是如此。> grade 三腹佮口角炎亦於前者比較後者捷看著 ( > grade 三落屎：百分之九 vs . 百分之二 ; 胃疼 : 百分之三 vs . 百分之零 ) , 而且 > grade 三皮膚過敏佮暗瘡對後者較前者捷看著 ( 百分之九 vs . 百分之六 )。

頭頷頸癌的資料總覽

LUX-Head & Neck 一研究結果顯示「阿法替尼」為頭一个會當閣較有效延遲癌增長的酪胺酸激烈抑制劑，適用佇前擺療程失敗的復發性佮 / 抑是轉移性頭頷頸變種細胞癌病人，比較傳統化療的療效閣較呈現。病人接受「阿法替尼」療程，其癌症細胞會延到二四十六個月才增加，比接受傳統化療的一孵七個月，相等於共疾病惡化率減少百分之二十。

療效佮安全性

無惡化存活期 ( PFS-患者存活而且腫瘤無閣重新生長的時間，研究主要終點 )

• 二孵六個月 vs . 一孵七個月 ( 有統計學意義，p=空九空三空）

客觀反應 ( 癌細胞的萎縮，研究改欲終點 )

• 接受「阿法替尼」治療的病人中百分之三十四分八顯示有癌細胞萎縮的情況，來接受「氨甲蝶菁仔」的病人，只有百分之二十二孵三此有情形。

客觀反應率 ( ORR-對療程取得局部抑是全部反應的病人百份比，研究改欲終點 )

• 百分之十石樵二 vs . 百分之五孵六 ( 數字懸頂差距 )

疾病控制率 ( DCR-著療程取得全部，局部佮隱定病情反應的病人百份比，研究改欲終點 )

• 百分之四十九石一 vs . 百分之三十八追五 ( 有統計學意義，p=空三五）

佮疾病有關係的症頭 ( 研究次終點 )

• 根據生活質素問卷顯示，接受「阿法替尼」治療的病人，比接受「氨甲蝶菁仔」治療的疼楚程度大為減少，病症惡化亦相較延遲，其中包括疼楚講，滇困難佮整體健康狀況 ( 整體健康佮生活質素 )。

整體存活期 ( OS : 病人存活時長，研究改欲終點 )

• 服用「阿法替尼」佮「厄洛替尼」兩種無仝的藥仔的物間，並無觀察得著重要的精差 ( 平均六腑八 vs . 六桱二個月 )

副作用 ( AEs )

• 上捷看因「阿法替尼」引起的副作用 ( > grade 三 ) 為皮膚過敏佮暗瘡 ( 百分之九石七 ) 佮落屎 ( 百分之九石四 ) , 所以因為化療引起的目前是白血球減少症 ( 百分之十五孵六 ) 佮口角炎 ( 百分之八堵一 )。比接受化療治療，服用「阿法替尼」治療的上捷看不良反應皮膚過敏 / 暗瘡 ( 百分之七十四抹四 vs . 百分之八堵一 ) , 肚落落來 ( 百分之七十二追二 vs . 百分之十一交九 ) 佮甲溝炎 ( 指甲發炎 ) ( 百分之十四配四 vs . 百分之零 ) , 來接受化療的病人被服用「阿法替尼」的病人，上捷看的是口角炎 ( 百分之四十三分一 vs . 百分之三十九石頭一 ) , 疲勞 ( 百分之三十一交九 vs . 百分之二十四配七 ) 佮頭眩 ( 百分之二十二石頭五 vs . 百分之二十配空 )。比其他的化療藥物，減少或者是終止服用「阿法替尼」亦帶來較少無適合。

臨床的潛力

信號傳導或者制劑為癌症研究中一个主要發展目標。「阿法替尼」其實誠特別袂當倒轉結合的功能佮具選擇性地阻斷癌細胞的信息傳導作用，可能有助改善多種癌細胞的或制能力，從而且擴大癌症藥物的潛在療效。

LUX-Lung 三佮 LUX-Lung 六的正面研究結果，證明「阿法替尼」比傳統化療的療效閣較呈現，其一致的結果，毋但引證其療效佮懸度安全性，閣較強化大眾對這个數據的信心。

較近期的研究結果亦不斷引證「阿法替尼」的臨床藏質。LUX-Lung 八直接較兩種無仝標靶的藥物佇暗期肺部小小胞癌的病人的療效佮安全性，證明「阿法替尼」比「厄洛替尼」, 有閣較長的無惡化存活期。LUX-Head & Neck 一研究結果嘛確定講「阿法替尼」對復發性 / 變種性頭頷頸小細胞癌病人的藥效，有關研究的數據結果對當咧進行的 LUX-Head & Neck 關鍵性研臨床實驗計畫，觀察「阿法替尼」佇無仝款狀況下的臨床實驗，尤其有鼓勵性。

目前原仔有誠濟有關係「阿法替尼」的研究計劃當咧進行當中，佇未來將會提供閣較濟臨床的資料，鞏固「阿法替尼」佇癌症治療的效用。