抗腫瘤藥

抗腫瘤藥（英語：Anticancer Drugs，Antitumor Drugs，Antineoplastic Agents）嘛叫做抗癌藥、抗惡性腫瘤藥，是指治療惡性腫瘤的藥物。這類的藥物通過多種的途徑殺滅抑是制癌細胞來達到治療惡性腫瘤的目的。根據藥理作用的無仝會當共抗腫瘤藥分做細胞毒性藥物佮非細胞毒性藥物，前者 DNA 毒性藥物為主，後者以分子靶向抗腫瘤藥物為主。捷用的抗腫瘤藥有：順鉑、多柔比星、紫杉醇、他馬替尼等一下。

傳統的細胞毒性藥物因為對癌細胞欠缺有夠的選擇性，佇刣傷癌細胞的同時，對正常的組織細胞嘛產生無仝程度的損傷作用。綴腫瘤分子生物學佮轉化醫學的發展，抗腫瘤藥已經對傳統的細胞毒性藥物向非細胞毒性藥物發展。非細胞毒性藥物具有懸選擇性佮高治療指數的特點，臨床優勢明顯。

用途

抗腫瘤藥主要是用醫療方面的，用來治療癌症。因為一寡抗腫瘤藥兼有抗病毒活性，所以𪜶嘛予人用佇治療一寡病毒性傳染病。是某一寡抹體激素藥物（內分泌治療藥）， 雖然無抗腫瘤活性毋過會當調整體內激素平衡，對某一寡功能性腺癌有壓制作用，就按呢用佇咧抗腫瘤藥物的聯合治療。同時咧抗腫瘤藥嘛被運用佇科學研究。人通過對一寡抗腫瘤藥理作用的研究，來進一步了解癌症的分子生物學特徵。

歷史

第一个抗腫瘤藥氮芥是由 L . S . 古德曼和 A . Z . 吉爾曼於二十世紀四零年代對芥子氣（學名二氯二乙硫硫）的化學結構進行修飾得著的，隨後鹽酸氮芥芥（Chlorethamine Hydrochloride）成做上早使用佇臨床的抗腫瘤藥，佇咧一九四九年去予批准上市，用佇咧治療淋巴瘤佮何杰金氏病。第一个含芳香基的氮芥類藥物苯丁酸氮芥芥菜佇一九五七年予人批准上市，用佇治療慢性淋巴細胞白血病。

早期的抗腫瘤新藥大多數是隨機篩選，通過動物移植性腫瘤走揣的。腫瘤細胞中磷胺配活性真懸於正常細胞，同時磷辱基作為吸電子基團能降低氮芥芥中氮原子上電子云的密度，所以基於這思路，H . 阿諾德於一九五七年合成了環磷胺，閣佇臨床頂取得成功。仝年，男爾斯 ・ 海德爾伯格等等人根據電子等排原理合做五-氟尿又閣𠢕崩，仝款佇咧臨床頂取得成功。這兩種藥物嘛是代先根據理論才合成的有效抗腫瘤藥物。

二十世紀初，保羅 ・ 埃爾利希望提出了「魔彈」的想法，即期望某一寡特異性化合物會當做對靶向分子將藥物紮到病灶部位，進一步減少對正常組織抑是細胞的損傷，這是靶向製劑的上早構想。一九四八年，D . 普萊斯曼與 G . 凱特利提出用抗體成做細胞生長或者是制劑佮放射性核素的載體，這是抗腫瘤藥靶向製劑佮單株抗體類抗腫瘤藥仔初初開。一九五一年，W . H . 貝爾沃爾特用碘-一百三十一標記的抗體治療頷胿腺腫瘤。一九五八年，喬治 ・ 馬特等將抗體連接著甲氨蝶鼻著用用治療白血病。一九七二年，T . 高斯等將苯丁酸氮芥芥連接著抗體頂頭治療烏色素瘤。以上遮的試驗充分驗證了用抗體為抗腫瘤藥仔抑是載體的會當行性，但是遮的試驗所使用的抗體攏為著濟欉抗體，專一性無理想，故效果有限。一九七五年，喬治斯 ・ 克勒和色薩 ・ 米爾斯坦發明了單株抗體技術。因為單欉抗體的懸度專一性，抗腫瘤藥的靶向製劑開始以單欉抗體為載體不斷發展，同時嘛出現了真濟單株的抗體類抗腫瘤藥。

金屬鉑配合物件的抗腫瘤生物活性研究起佇二十世紀六空年代，彼當陣美國生理學家巴內特 ・ 盧森堡等人佇咧研究電磁場作用下微生物的生長當時，發現佇氯化銨介質中的鉑電極周圍大腸桿菌停止分裂繁殖。經研究確認順-二氯 ・ 二氨合鉑 ( Ⅱ ) 佮順-四氯 ・ 二氨合鉑 ( Ⅳ ) 從小胞生湠有或制作用。隨後，盧森堡和其合作者用患有肉瘤-一百八十佮白血病 L 千二百十幾鼠的鼠仔做實驗，發現順鉑具有抗癌活性，最總是順鉑於一九七一年進入臨床實驗。一九七八年 FDA 批准順鉑為𡳞核丸癌佮卵巢癌的治療藥。第二代的金屬鉑配合物藥物卡鉑佇二十世紀八空年代上市，頭一个手性金屬鉑配合物藥物奧沙利鉑於一九九六年上市。

一九六二年，M . E . 沃爾佮 M . C . 瓦尼開始進行紅豆杉樹皮抗腫瘤活性成份的研究。沃爾負責短葉紅豆杉（_ Taxus Breviolia _）樹皮內底抗腫瘤活性成份的提，伊佇一九六七年對樹皮中分離會著紫杉醇，收率干焦百分之空七點空一四。啊若瓦尼使用沃水提著的紫杉醇製備單晶，通過單晶 X 射線衍射技術佇一九七一年確定了紫杉醇的化學結構。一九七九年，生物學家 S . B . 霍維茨發現紫杉醇的靶點是微管卵白。一九八四年，美國國家癌症研究所進行了紫杉醇的一期臨床實驗，實驗結果表明紫杉醇對奶腺癌佮卵巢癌有非常好的療效。一九八九年，佛羅里達州立大學的羅伯特 ・ 霍爾頓教授對漿果紫杉的樹葉中提著紫杉醇的前體十-去乙辱基巴卡亭 Ⅲ（十-deacetylbaccatin Ⅲ，十-DBA）， 含量大約是百分之零交一，並且進行半合做紫杉醇，解決了天然紫杉醇產量無夠的問題。

二十世紀九空年代尾，汽巴-嘉基（一九九六年佮山德士合併做是毋是華公司）通過靶向篩選的方式開發矣上早的分子靶向抗腫瘤藥物伊馬替尼。一九九八年六月，他馬替尼進入 Ⅰ 期臨床的實驗，三十一例參與的患者佇用藥數周后白血球計數即恢復正常，干焦三十二個月後諾華公司就佇咧全球範圍遞交了新藥申請，美國 FDA 佇二空空一年三月二七通過矣予其優先審批的資格。二空空一年五月十號伊馬替尼佇猶未完成 Ⅲ 期臨床實驗的狀況之下就去予 FDA 批准欲提早上市，其審批進程比同類的藥物欲一倍。伊馬替尼的研發成功開創了靶向性抗腫瘤藥研發的新模式。

分類

臨床應用的抗腫瘤藥種類較濟而且發展真緊，其分類到今又不是完全統一，一般的根據其藥理的作用佮靶點進行以下的分類。

作用機理

腫瘤細胞群包括增殖細胞群、靜止細胞群（G 零期）佮無增殖能力細胞群。腫瘤增殖細胞群佮全部腫瘤細胞群的比稱生長比率（Growth Fraction，GF）。 腫瘤細胞對一擺分裂結束到後一擺分裂結束的時間號做細胞周期，這間經過四个時相 DNA 合成前期（G 零期）、 DNA 合成期（S 期）、 DNA 合成尾期（G 二期）佮有絲分裂期（M 期）。

細胞毒性藥仔

細胞毒性藥物通過影響細胞周期的生化事件對無仝周期的腫瘤細胞產生細胞毒性的作用而且延緩細胞周期的時間來過渡。依照藥物對各周期或者是相腫瘤細胞的敏感性無仝，大概共細胞毒性藥物分做兩大類：

一 . 細胞周期非特異性的藥物（Cell Cycle Nonspecific Agents，CCNSA）： 會當刣滅在增殖周期各時相的細胞甚至包括 G 零期細胞的藥物，若直接破壞 DNA 結構猶閣有影響其複製抑是轉錄功能的藥物（烷化劑、抗腫瘤抗生素佮鉑類配合物頂）。 這類的藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，會當快速刣死腫瘤細胞，其殺傷作用呈劑量依賴性，佇機體會當耐受的藥物毒性限度內底，作用隨劑量的增加成倍增強。 二 . 細胞周期（時相）特異性藥物（Cell Cycle Specific Agents，CCSA）： 干焦對增殖周期的某一寡時陣相敏感爾著 G 零期細胞無敏感的藥物，如作用佇 S 期細胞的抗代謝藥物佮作用佇咧 M 期細胞的長春鹼類的藥物。這款藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，其殺傷作用呈時間依賴性，需要一定時間才會當發揮作用，達到一定劑量了後就算劑量閣增加其作用無閣增強。

非細胞毒性藥物

非細胞毒性藥物主要有腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子等做靶點。如改變激素平衡失調狀態的某一寡激素抑是其絚抗藥；用細胞的信號轉導分子為靶點的卵白酪氨酸激烈抑制劑、法尼基轉移或制劑、MAPK 信號轉導通路或者是制劑佮細胞周期調控劑；針對某一寡佮增殖相關的細胞信號轉導受體的單株抗體；破壞抑是制新生血管生成，有效地漸漸腫瘤的生長佮轉移的新生血管生做抑制劑；減少癌細胞脫落來、黏附佮基底膜降低的抗轉移藥；以端粒抹做靶點的抑制劑促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化唌導劑等等。

毒理學

目前臨床使用的細胞毒性藥物對腫瘤細胞佮正常的細胞猶欠缺理想的選擇作用，即藥物咧刣傷惡性腫瘤細胞的同時，對某一寡正常的組織嘛有一定程度的損害，毒性反應成做化療的時使用劑量受著限制的關鍵因素，同時亦影響患者的性命質量。非細胞毒性藥物中的一寡分子靶向藥物（如腫瘤的信號通路或制劑）會當特別的作用佇腫瘤細胞的某一寡特定分子位點，啊若遮的位點佇正常的細胞通常無表達或者是真少表達。所以，非細胞毒性藥物通常安全性懸，耐受性好，毒性反應較輕。

細胞毒性藥物的不良反應

共有的毒性反應

• 骨髓壓制：是腫瘤化療的上大的障礙之一，除激素類、博來黴素佮 L-門冬攀胺外，大多數細胞毒性藥物攏有無仝程度的骨髓抑制。骨髓造血細胞經化療後外周血細胞數減少的機率決定佇細胞的壽命，壽命愈短的外周血細胞愈容易減少，通常先出現白血球減少，然後出現血小板有降低，一般袂引起嚴重貧血。除了捷用各種集落刺激因為 GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO 等來處理血細胞下降，護理當中著愛採取措施預防各種感染佮防治出血等等。
• 消化道反應：是細胞毒性藥物的上捷見毒性反應。化療引起的倒彈、掠兔仔根據發生時間分做急性佮慢發性兩種類型。前者定發生佇化療後二十四點鐘內；後者發生佇化療二十四點鐘以後。懸度抑是中度致吐者會當應用地窒米松佮五-HT 三受體絚抗劑（親像昂丹司瓊）， 輕度致吐者會使用甲氧氯普胺抑是氯丙配。另外化療嘛會當損害增殖活跳的消化道黏膜組織，𠢕引起喙空炎、口腔潰瘍、喙舌炎、食道炎等等，應注意口腔清潔衛生，防止感染。
• 褪頭毛：正常人頭殼皮約有十萬枝頭毛，除其中百分之十～嘿百分之十五的生發細胞佇咧靜止期外，其他大部份就會當活跳跳，多數細胞毒性藥物攏會當引起無仝程度的脫頭毛。佇化療的時陣予患者戴咧冰帽，激頭皮寒落去，局部血管挽筋，抑是止血帶結紮佇咧頭毛，減少藥物到達毛囊減輕脫頭，停止化療後壁的猶是會當閣生。

特有的毒性反應

• 心臟毒性：以多柔比星上捷看著，會引起心肌退行性病變佮心肌間質水腫。心臟毒性的發生可能佮多柔比星唌自由基生成有關。
• 呼吸系統毒性：主要表現做間質性肺炎佮肺纖維化，主要藥仔有博來黴素、卡莫斯汀、絲裂黴素 C、甲氨蝶又閣、吉非替尼等等。長期大劑量使用博來黴素會使引起間質性肺炎佮肺纖維化，可能佮肺內皮細胞欠缺予博來黴素袂活化的有關係。
• 肝臟毒性：部份細胞毒性藥物如 L-門冬攀胺、放線菌素 D、環磷胺等等會引起肝臟損害。
• 泌尿系統毒性：大劑量環磷胺胺會引起出血性膀胱炎，可能佮大量代謝物丙烯建經產尿道排泄有關係，同時應用趨乙磺酸鈉可預防其中發生。順鉑由腎小管仔分泌，會當損害近曲小管佮遠曲小管。保持充足的尿量有助減輕泌尿系統毒性。
• 神經毒性：長春新鹼上𠢕引起外周神經病變。順鉑、甲氨蝶又閣五-氟尿抹著三不五時仔嘛會當引起一寡神經毒性。
• 過敏反應：凡屬於多增加類化合物或者是卵白質類的抗腫瘤藥如 L-門冬攀胺、博來黴素，靜脈注射後容易引起過敏反應。紫杉醇的過敏反應可能佮賦形劑聚氧乙基交麻油有關。
• 組織歹死佮深靜脈血栓：刺激性強的藥物件件件件呔會黴素 C、多柔比星等會當引起注射部位的血角靜脈炎，注液漏佇血管外會致使局部組織歹死，應該避免注射不當。

遠期的毒性反應

• 第二原發惡性腫瘤：足濟抗腫瘤藥特別是烷化劑具有致突變佮致癌性，猶閣有免疫的制度來作用，佇化療並得著長期生存的患者內底，部份會發生可能佮化療相關的第二原發惡性腫瘤。
• 無育佮致畸性：真濟抗腫瘤藥特別是烷化劑會當影響生殖細胞的產生佮內分泌功能，產生不育佮致畸作用。查埔人的核丸生殖細胞的數量明顯減少，致使男性不育；女性患者可產生永久性卵巢功能障礙佮閉經，有身人會當引起流產抑是畸胎。

非細胞毒性藥物的不良反應

非細胞毒性藥物毒性反應較輕，但是猶原有一寡副作用。

單株抗體類藥物

單株抗體類藥物分做鼠源性單株抗體、1875合單株抗體、人源化單株抗體佮完全人源化單株抗體。其中，鼠源性單株抗體（各類以「不要單抗」（momab）為著通用名尾綴的單株抗體類藥物）特異性好，代謝緊，毋過其實無啥物人的根本變分，會唌人體產生人抗鼠抗體，因為副作用較大。因為其實較大的副作用，自二空空三年起閣再無新的鼠源單欉抗體藥物進入臨床研究。1875合單株抗體（各類以「以早單抗」（ximab）為著通用名尾綴的單株抗體類藥物）是對鼠源性單株抗體的 V 區佮人抗體的 C 區拚出來的成功，其人源成分占百分之六十百分之平七十，因為副作用有所降低，同齊保留其佮抗原結合的特異性。人源化單株抗體（各類以「組（珠）單抗 / 單抗」（zumab）為著通用名尾綴的單株抗體類藥物）著是將人抗體的 CDR 代之鼠源性單株抗體的 CDR，其人源成份大約是占百分之九十，進一步減小矣副作用，猶毋過佮抗原的結合能力有所下降。完全人源化單株抗體（各類以「木（人）單抗 / 單抗」（mumab / umab）為著通用名尾綴的單株抗體類藥物）是利用基因敲除技術共鳥鼠抗體基因敲掉，代之以人抗體基因，後用抗原免疫小鼠，閣經過雜配瘤技術製造會當。因為其人源成分占百分之一百，因為無副作用，同時治療效果嘛無受著影響。

細分子激烈或制劑

因為小分子激烈或者是制劑有懸度的特異性，因為副作用足細，以胃腸道反應上濟看著。其中，以外皮生長因為受體（EGFR）佮血管內皮成長因為受體（VEGFR）為靶點的細分子激烈抑制劑（如吉非替尼等等）因為藥理作用會影響患者的循環系統，因為若會有高血壓佮高血糖的副作用。

耐藥性

腫瘤細胞對抗腫瘤的藥物產生耐藥性是化療失敗的重要原因。有一寡腫瘤細胞對某一寡抗腫瘤藥具有天然耐藥性（Natural Resistance）， 即腫瘤細胞對藥物原來就無敏感的現象，親像非常增殖的 G 零期腫瘤細胞一般對多數抗腫瘤藥無敏感。亦有的腫瘤細胞對原來敏感的藥物，治療一段時間了後才產生無敏感的現象，講號做得著性耐藥性（Acquired Resistance）。 其中表現上呈現、上捷看著的耐藥性是多藥耐藥性（Multiple Drug Resistance，MDR）抑是講加向耐藥性（Pleiotropic Drug Resistance）， 有腫瘤細胞佇咧接觸一種抗腫瘤藥仔了後，產生了對濟種結構無仝、作用機制無仝的其他抗腫瘤藥的耐藥性。

耐藥性產生的原因十分複雜，無仝藥物的機制無仝，仝一種藥仔存在的幾種耐藥機制。耐藥性的遺傳學基礎現在證明，腫瘤細胞佇咧增殖過程當中有較固定的突變率，逐擺突變攏會當致使耐藥性瘤欉的出現。所以，分裂次數愈濟（抑若有腫瘤愈大）， 耐藥瘤欉出現的機會愈大。腫瘤幹細胞學說認為腫瘤幹細胞的存在是予腫瘤化療失敗的主要原因，耐藥性是腫瘤幹細胞的特性之一。現代研究表明，腫瘤細胞閣較容易對分子靶向性藥物產生耐藥性。

藥劑學

因為細胞毒性藥物欠缺選擇性，因為對機體有較大的副作用。除了開發新型非細胞毒性藥物以減少副作用，改變細胞毒性藥物的劑型嘛是重要的手段之一。一九空六年，保羅 ・ 埃爾利希望提出對靶向製劑（Targeting Drug System）的概念。靶向製劑做第四代的藥物劑型，被認為是抗腫瘤藥的適宜劑型。這類劑型毋但增強非細胞毒性藥物的特別性，猶閣使細胞毒性藥物有選擇性。 早期靶向製劑以被動靶向製劑為主。一九六一年，英國血液病專家 A . D . 班漢姆發明矣脂質體。一九七一年，脂質體第一擺被用作藥物載體，這也是世界上早的被動靶向製劑型。脂質體能予藥物選擇性地殺傷癌細胞抑是制癌細胞生湠，增加藥物對淋巴的選擇性。因為有腫瘤細胞內底有比正常的細胞較高濃度的磷酸抹著相刣，因此將抗癌藥物包製成脂質體，毋但因為極加藥物較好釋出，猶閣用抗腫瘤藥佇靶區具有敗留性。主動靶向製劑是包括修飾的藥物載體（如布洛芬鋅微奶）、 前體藥仔（如環磷胺）佮藥仔大分子複合物。因為主動靶向製劑有閣較懸的選擇性，會當將藥物定向地運送到靶區集中發揮藥效，因為主動靶向製劑有閣較好的治療效果。

隨著分子生物學的發展，對物理化學靶向製劑的研究也佇不斷深入。物理化學靶向製劑包含了磁性靶向製劑、栓塞靶向製劑、熱敏靶向製劑、pH 敏感靶向製劑等等濟種劑型。磁性靶向製劑是指將藥物和鐵磁性物質同包裹於懸分子聚合物載體中。做藥仔用佇體內了後，利用體外磁場的效應引𤆬藥物佇體內定向移動佮定位集中，主要用來做抗癌的藥物載體。栓塞靶向製劑利用栓塞阻斷對靶區的血供應佮營養，總著中區的癌細胞欠血歹死。有抗腫瘤藥的栓塞製劑有栓塞和靶向性化療的雙重作用。pH 敏感製劑是利用腫瘤間質液的 pH 值比周圍正常組織顯低的特點來達到靶向治療的作用。

製備的途徑

大多數的抗腫瘤藥通過全合成抑是半合成的方式進行工業製備，也有少數藥物（親像一寡濟學類的化合物或者是卵白質類的抗腫瘤藥）是通過生物製藥抑是天然成分提供的手段進行大規模生產。

未來發展

綴咧分子水平對腫瘤發病機制佮細胞分化增殖佮蔫亡調控機制熟似深入，抗腫瘤藥已經對傳統的細胞毒性做用向針對分子靶點的濟環節做用的方向發展。已經上市的新型分子靶向抗腫瘤藥物會當分做小分子化學藥物佮生物技術藥物。前者主要由各種小分子激烈或者制劑組成，另外閣包括卵白翎體抑制劑閣有作用部份表觀遺傳學藥物。後者以單株抗體類藥物為代表，當咧成做抗腫瘤治療的中堅力量。遮的藥物實際上超越了傳統的直接細胞毒性藥物。當前分子靶向抗腫瘤藥物的研發是新藥開發領域的一个熱點課題。

是對靶點的新藥研發

現此時抗腫瘤藥作用靶點的開發手段包括：對有效單體化合物對手發現靶點；以正常組織佮病理組織基因表達差異發現靶點；通過定量的分析佮較研究佇正常佮疾病的狀態生卵白質的表達譜的改變發現靶點；以卵白質互相作用做基礎發現靶點；應用 RNA 干擾技術特異地或制細胞中無仝款基因的表達，通過細胞的表型變化發現靶點等。抑若新型抗腫瘤藥的研發是佇咧靶點的三維結構基礎頂懸，利用計算機輔助藥物設計的手段，對快速篩選會著先導化合物，得著目標藥物的過程。新型靶向性抗腫瘤藥的研發靶點主要分做基因組佮卵白質組兩種。目前靶向性抗腫瘤藥針對的驅動基因主要是有兩大類，一類是一類是細胞膜頂懸的受體分子（如 _ HER 二 / neu _ 等）， 另外一類是位佇細胞內重要信號通路的分子（如 _ EGFR _ 等）。 因為基因發生插入去、缺失、重排或者是擴增等突變致使驅動基因的活化，予癌細胞的適應性，對致使癌症的發生佮發展。啊若靶向性抗腫瘤藥針對的卵白質靶點是主要有疾病的特異性卵白（親像濟責任 Op 十八、熱激卵白七十等）、 生物標記分子（如細胞角卵白 CK 十九等）、 扳分子（如組卵白去乙瀨化又閣（HDAC）等）等。

外部連結

• Search for chemotherapy trials
• American Cancer Society-Chemotherapy
• Antineoplastic Agents on DrugBank Databases